Antihistaminikum

Antihistaminikum je liek alebo liečivo, používané na zníženie alebo odstránenie účinkov vyvolaných histamínom (endogénny chemický posol uvoľnený počas alergických reakcií) na histamínovom receptore. Termín antihistaminikum sa používa iba pre látky, u ktorých je hlavný terapeutický účinok sprostredkovaný negatívnym ovplyvnením histamínových receptorov. Iné látky môžu mať antihistamínový účinok, ale nie sú pravými antihistaminikami.

V bežnej reči sa pojem antihistaminikum používa len pre H₁ antagonistov, tiež známych ako inverzní agonisti H₁ receptoru, čo je presnejšie ako označenie H₁ antagonisti.

Farmakológia

Pri alergickej reakcii alergén (ľubovoľný antigén) interaguje (a vzájomne sa viaže) s povrchovými IgE protilátkami žírnych buniek (mastocytov) a bazofilov. Vytvorením komplexu antigén-protilátka-bunka sa spustí komplikovaná séria reakcií, ktorá nakoniec vedie k degranulácii bunky a tým k uvoľneniu histamínu a iných chemických mediátorov zo žírnej bunky alebo bazofilu. Po uvoľnení histamín môže reagovať s receptormi v blízkych i vzdialených tkanivách.

Účinkom na H₁ receptoroch vyvolá svrbenie (pruritus), vazodilatáciu (rozšírenie ciev), hypotenziu, červenanie, bolesti hlavy, tachykardiu (zrýchlený tep), bronchokonstrikciu (zúženie dýchacích ciest), zvýši prechodnosť cievnych stien, zvýši citlivosť na bolesť.

Aj keď H₁ antihistaminiká zlepšujú tieto prejavy, sú účinné len ak sú podané pred pôsobením alergénu. Pri vážnych alergických reakciách ako je angioedém a anafylaktické reakcie, môžu byť prejavy také vážne, že ohrozujú život. U ľudí s takýmito reakciami je potrebné podať adrenalín, bežne injekčným perom (EpiPen).

Klinické využitie antihistaminík

Indikácie

H₁ antihistaminiká sú v praxi užívané pri liečbe histamínom podmienených alergických stavov. Konkrétne môže ísť napríklad o nasledovné:

• Alergická rinitída
• Alergická konjunktivitída
• Kožné alergické prejavy (kontaktná dermatitída)
• Urtikária (kožné prejavy podobné popŕhleniu)
• Angioedém
• Svrbenie (ekzém, uštipnutie hmyzom)
• Anafylaktické alebo anafylaktoidné reakcie – len ako pomocné liečivá (adjuvanciá)
• Nevoľnosť a zvracanie (H₁ antihistaminiká prvej generácie)
• Potreba upokojenia – sedácia (H₁ antihistaminiká prvej generácie)

Antihistaminiká môžu byť podané topicky (na povrch kože iných telových povrchov), alebo systémovo v závislosti od charakteru alergického stavu.

Vedľajšie účinky

Vedľajšie účinky sú najčastejšie spájané s prvou generáciou H₁ antihistaminík. Spôsobené sú ich pomerne malou selektivitou pre H₁ receptory.

Najbežnejší vedľajší účinok je sedácia (útlm); tento vedľajší účinok je využívaný v mnohých voľnopredajných liekoch na spanie. Ďalšie bežné vedľajšie účinky prvej generácie H₁ antihistaminík sú: točenie hlavy, pískanie v ušiach (tinitus), rozmazané videnie, eufória, poruchy koordinácie, nepokoj, nespavosť, tras, nevoľnosť až vracanie, zápcha, hnačka, sucho v ústach a suchý kašeľ. Zriedkavé vedľajšie účinky sú okrem iného: zadržiavanie moču, palpitácie, hypotenzia (pokles krvného tlaku), bolesti hlavy, halucinácie a psychózy.

Novšie H₁ antihistaminiká druhej generácie sú oveľa selektívnejšie pre periférne H₁ receptory a majú tak aj značne zlepšenú znášanlivosť v porovnaní s prvou generáciou. U druhej generácie sú najbežnejšie vedľajšie účinky: malátnosť, unavenosť, bolesti hlavy, nevoľnosť a sucho v ústach.

Prvá generácia H₁ antihistaminík

Toto sú najstaršie antihistaminiká, sú pomerne lacné a bežne dostupné. Dobre potláčajú alergické prejavy, ale sú zvyčajne zároveň strední až veľmi silní antagonisti muskarínových acetylcholínových receptorov. Bežne majú tiež účinky na α-adrenergných receptoroch a/alebo sérotonínových 5-HT receptoroch. Nedostatočná receptorová selektivita je príčinou zlej znášanlivosti týchto liečiv, najmä v porovnaní s druhou generáciou H₁ antihistaminík. Účinok ako aj výskyt vedľajších účinkov sú rôzne medzi skupinami liekov ale aj medzi liekmi tej istej skupiny.

Prvým H₁ antihistaminikom bol piperoxán, objavený Ernestom Forneauom a Danielom Bovetom v roku 1933 pri pokuse vyvinúť zvierací model pre anafylaxiu na Ryerson University (Toronto, Kanada). Za svoj príspevok dostal Bovet v roku 1957 Nobelovu cenu za medicínu. V desaťročiach po ich objave boli vyvinuté ďalšie H₁ antihistaminiká prvej generácie. Tieto môžu byť klasifikované podľa chemickej štruktúry, pričom liečivá jednej skupiny majú podobné vlastnosti.

Poznámka: dostupnosť liekov uvádzaná v nasledovnom texte je podľa zdroja [1] (1. december 2012)

Etyléndiamíny

Etyléndiamíny boli prvou vyvinutou skupinou klinicky užívaných H₁ antihistaminík. V súčasnosti sú na Slovensku registrované prípravky s obsahom antazolínu (Sanorin-Analergin, Spersallerg).

• Mepyramín
• Antazolín
• Tripelenamín

Etanolamíny (Aminoalkylétery)

Prototypom tejto skupiny bol difenhydramín. Pre túto skupinu je charakteristický značný anticholínergný účinok (vrátane sedácie) ale výskyt gastrointestinálnych vedľajších účinkov je pomerne nízky.

• Difenhydramín
• Karbinoxamín
• Doxylamín
• Orfenadrín
• Bromazín
• Klemastín
• Dimenhydrinát

Alkylamíny

Pre aktivitu je v tejto skupine významná štruktúrna izoméria jednotlivých látok. E-triprolidín je napríklad 1000 krát účinnejší ako Z-triprolidín. Tento rozdiel má vzťah k umiestneniu a väzbe antihistaminika na väzbovom mieste histamínu pri H₁ receptore.

Alkylamíny by mali mať pomerne menej sedatívnych a gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ale majú relatívne väčší výskyt paradoxných stimulačných účinkov na CNS. V súčasnosti antihistaminiká tejto skupiny majú na Slovensku registrované prípravky s obsahom dimetindénu (Fenistil,Vibrocil) a dexbrómfeniramínu (Disophrol Repetabs).

• Feniramín
• Chlórfenamín
• Dexchlórfeniramín
• Dexbrómfeniramín
• Brómfeniramín
• Triprolidín
• Dimetindén

Deriváty piperazínu

Liečivá tejto skupiny sú štruktúrne príbuzné etyléndiamínom a etanolamínom. Vyvolávajú značné anticholínergné vedľajšie účinky. Prípravky z tejto skupiny sú často používané na nevoľnosť (napr. pri cestovaní), a zvracanie. Chemicky sem patria aj H₁ antihistaminiká druhej generácie cetirizín a levocetirizín.

• Cyklizín
• Chlórcyklizín
• Hydroxyzín
• Meklozín

Tricyklické (fenotiazínové) antihistaminiká

Tieto zlúčeniny sa líšia od fenotiazínových antipsychotík substitúciou cyklov a postranným reťazcom. Sú tiež štruktúrne príbuzné tricyklickým antidepresívam, čo vysvetľuje antihistamínové vedľajšie účinky týchto dvoch skupín, ako aj zlú znášanlivosť tricyklických H₁ antihistaminík. Do tejto skupiny patrí aj antihistaminikum druhej generácie, loratadín.

• Prometazín
• Alimemazín
• Tietylperazín
• Cyproheptadín
• Azatadín

Spoločné štruktúrne znaky klasických antihistaminík

• Dva aromatické kruhy napojené na centrálny uhlík, dusík alebo karbonyl.
• Mostík medzi centrálnym X a amínom zvyčajne 2-3 uhlíky dlhý, môže byť lineárny, rozvetvený alebo súčasťou kruhu, nasýtený aj nenasýtený.
• Amín je substituovaný malými alkylovými skupinami, napríklad metylom.
• Chiralita na X môže zvýšiť ako účinok, tak aj selektivitu pre H₁ receptory.
• Pre maximálny účinok by aromatické kruhy nemali byť v jednej rovine.
  • napríklad mierne zahnutý tricyklický systém s oboma aromatickými kruhmi v rôznych geometrických rovinách dáva antihistaminiku silný účinok.

Druhá generácia H₁ antihistaminík

Do tejto skupiny patria liečivá s podstatne lepšou selektivitou pre periférne H₁ receptory, ktorým dávajú prednosť pred histamínovými a acetylcholínovými receptormi centrálneho nervového systému. Táto selektivita významne znižuje výskyt vedľajších účinkov v porovnaní s prvou generáciou za súčasného zachovania dobrého účinku proti alergickým prejavom.

Systémové

• Astemizol
• Akrivastín
• Astemizol
• Bilastín
• Cetirizín
• Ebastín
• Ketotifén
• Loratadín
• Mizolastín
• Terfenadín – stiahnutý z väčšiny trhov pre riziko arytmií a nahradený fexofenadínom
• Rupatadín
• Sesquifenadín

Topické

• Azelastín
• Emedastín
• Epinastín
• Levokabastín
• Olopatadín

Spoločné štruktúrne znaky nesedatívnych antihistaminík

Štruktúra týchto liečiv je od prípadu k prípadu iná. Neexistuje žiaden spoločný štruktúrny znak pre druhú generáciu H₁ antihistaminík.

Tretia generácia H₁ antihistaminík

Sem sú zaraďované aktívne enantioméry (levocetirizín) alebo metabolity (desloratadín, fexofenadín) a ich deriváty H₁ antihistaminík druhej generácie, s cieľom dosiahnuť zvýšený účinok a menšie vedľajšie účinky. Napríklad fexofenadín má menšie riziko srdcových arytmií oproti terfenadínu. Je však málo dôkazov pre výhodnosť levocetirizínu a desloratadínu oproti cetirizínu a loratadínu.

Systémové

• Levocetirizín
• Desloratadín
• Fexofenadín

Iné liečivá

Inhibítory uvoľňovania histamínu

Tieto látky pravdepodobne stabilizujú žírne bunky, a tým predchádzajú degranulácii a uvoľneniu mediátorov.

• Kromoglykát
• Nedokromil

H₂ antihistaminiká

Pre lekársku prax sú významné najmä H₂ receptory prítomné v parietálnych bunkách žalúdočnej sliznice. Podobne ako u H₁ antihistaminík tu nejde v pravom zmysle slova o antagonistov, ale o inverzných agonistov. Sú používané na zníženie produkcie žalúdočnej kyseliny. Príklady sú cimetidín, ranitidín a famotidín.

H₃ a H₄ antihistaminiká

Ide o experimentálne látky, zatiaľ bez klinického uplatnenia.

H₃ antihistaminiká

• Thioperamid
• Clobenpropit
• Impromidín
  • • Štruktúrne podobné burimamidu
    • imidazolový kruh
    • Polárna skupina na postrannom reťazci – tiomočovina, izotiomočovina a guanidín
    • Ďalšia substitúcia je veľmi premenlivá

H₄ antihistaminiká

• Thioperamid

Ďalšie látky s antihistamínovým účinkom

Rôzne liečivá užívané pri iných indikáciách majú nežiaduci antihistamínový účinok. Zahŕňajú tricyklické antidepresíva, antipsychotiká a i.

Antialergické účinky niektorých antihistamík
Účinok	Liečivo
Stabilizácia žírnych buniek	astemizol
	azelastín
	ketotifén
	loratadín
	terfenadín
Antagonizmus PAF	azelastín
	cetirizín
	ketotifén
Antiprostaglandínový a antileukotriénový účinok	azelastín
	cetirizín
	loratadín
Inhibícia migrácie eozinofilov	cetirizín
Útlm expresie adhezívnych molekúl	cetirizín
	loratadín
Reštaurovanie beta-receptorov	ketotifén

Antihistaminiká registrované na Slovensku k 1. 9. 2015
Skupina	Liečivo (generácia)	Názov prípravku
Alkylamíny	dimetindén (I.)	Fenistil, Vibrocil
Etanolamíny	difenhydramín (I.)	Calmaben, Psilo-Balsam
Etylendiamíny	antazolín (I.)	Sanorin-Analergin, Spersallerg
Fenotiazíny	prometazín (I.)	Coldrex Nite, Prothazin, Prometazin 5 Berlin-Chemie
	tietylperazín (I.)	Torecan
Piperazíny	cetirizín (II.)	Zyrtec, Alerid, Cetirizin-ratiopharm, Cetirizine Sandoz, Cetixin, Zodac
	levocetirizín (III.)	Cezera, Levocetirizin Actavis, Levocetirizin Dr.Max, Levocetirizin Teva, Xyzal, Zenaro
	hydroxyzín (I.)	Atarax
Piperidíny	cyproheptadín (I.)	Peritol
	levokabastín (II.)	Livostin
	loratadín (II.)	Claritine, Clarinase, Erolin, Flonidan, Loratadin-ratiopharm
	desloratadín (III.)	Aerius, Deslomed, Lotera, Delesit, Desloratadin Zentiva, Jovesto, Desloratadine Actavis, Desloratadin Saneca, Dasselta
	fexofenadín (III.)	Fexofenadin Generics, Fixit, Telfast 180
Ostatné	bisulepin (I.)	Dithiaden
	ketotifén (I.)	Ketotifen WZF Polfa, Denerel, Zaditen
	azelastín (II.)	Allergodil, Antalerg
	olopatadín (II.)	Alerpalux, Opatanol
	epinastín (II.)	Purivist
	bilastín (II.)	Omarit
	rupatadín (II.)	Rupafin
	emedastín (II.)	Emadine

Pozri aj

• histamín