Preskočiť na obsah

Asparagínová endopeptidáza

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Ľudský legumaín. Katalytická triáda je vyznačená červenou farbou, štiepený peptid je vyznačený čiernou farbou.
Identifikátory
Číslo ECEC 3.4.22.34
Číslo CAS149371-18-6
Databázy
IntEnzhľadať v IntEnz
BRENDAhľadať v BRENDA
ExPASyhľadať v ExPASy
KEGGhľadať v KEGG
MetaCychľadať v MetaCyc
PDB štruktúryRSCB PDB PDBe PDBsum

Asparagínová endopeptidáza (AEP, cicavčí legumain) je proteolytický enzým z C13 peptidázovej rodiny, ktorý hydrolyzuje peptidovú väzbu za použitia tiolovej skupiny na cysteínovom zvyšku ako nukleofil (nazývaný aj cysteínová proteáza). Hydrolyzuje substráty na C-konci asparagínového zvyšku. Tento enzým bol objavený v roku 1996 vo fazuli a jeho homológy boli identifikované v rastlinách, prvokoch, helmintoch a stavovcoch. Enzým sa podieľa na niektorých ľudských ochoreniach ako rakovina, ateroskleróza a zápal.[1] Je detegovateľný v slezine, pečeni, mozgu, tkanivách semenníka a srdci.[2] Je lokalizovaný najmä v lyzozómoch a endozómoch. AEP sa aktivuje v závislosti od veku.[3]

Aktivácia

[upraviť | upraviť zdroj]

Asparagínová endopeptidáza je syntetizovaná ako inaktívny zymogen.[4] AEP a ostatné cysteínové peptidázy sú aktivované pri zmene pH z neutrálneho na kyslé. Podlieha autoproteolytickému štiepeniu po asparagíne a asparátovom zvyšku. Aktivácia začína pri pH 4.5. Pri tomto pH sa v chemickej štruktúre objavujú zlomy, ktoré môžu byť opravené pri normálnych kryštalizačných podmienkach. C-koncové fragmenty (~13 kDa) vytvorené počas autoproteolýzy sa môžu postupne znovu ligovať za vzniku proenzýmu keď sa pH zvýši na 7.5 čo znamená, že proteolytická aktivácia AEP môže byť reverzibilná.[3]

AEP v neurodegeneratívnych ochoreniach

[upraviť | upraviť zdroj]

AEP je aktivovaný počas ischémie a prekysleniu mozgu a pri epileptických záchvatoch. Štiepi SET proteín, ktorý je inhibítorom DNáz, čo vedie k poškodeniu DNA a mozgu. Zvýšená aktivita AEP je pozorovaná u pacientov s Alzheimerovou chorobou a Parkinsonovou chorobou. AEP štiepi tau protein a prekurzor amyloidného proteínu. U pacientov s Parkinsonovou chorobou je alfa synukleín prostredníctvom AEP premenený na toxické zhluky.[5]

AEP a Alzheimerova choroba

[upraviť | upraviť zdroj]

Zvýšené hodnoty aktívneho AEP boli nájdené v cytoplazme nervových buniek u pacientov s Alzheimerovou chorobou (ACH).[6] Pri ACH sú plaky zložené z amyloidu beta, intracelulárnych neurofibrilárnych spletí a tau proteínu. Dysfunkcia protelýzy APP a abnormálna fosforylácia tau proteínu vedú k vytvoreniu plakov a neurofibrilárnych spletencov, ktoré spôsobujú nervovú degeneráciu a demenciu.[7]Takisto zohráva dôležitú úlohu v poruchách správania spojených s ACH ako napríklad depresia a úzkosť. Má tiež úlohu pri mŕtvici. Keďže mŕtvica spôsobuje kyslosť v mozgu AEP sa aktivuje v dôsledku tejto zmeny pH. Potom nastáva štiepenie SET proteínu, ktorý spôsobuje smrť mozgových buniek[8]. Zacielenie na AEP môže pomôcť zabrániť vzniku symptómov Alzheimerovej choroby. Vývoj AEP-selektívnych inhibítorov (ako sú Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnchloromethylketone a aza-peptidyl AEP inhibítorov) je nevyhnutný pre liečbu ochorení.[5]

AEP a imunitný systém

[upraviť | upraviť zdroj]

Je veľa regulačných látok, ktoré ovplyvňujú imunitný systém a napomáhajú udržať ho v rovnováhe. Ak je imunitný systém príliš aktivovaný hrozí nebezpečenstvo vzniku autoimunitných ochorení zatiaľ čo pasívny imunitný systém zapríčiní infekcie alebo rakovinu. Prezentácia antigénu je kľúčová pri aktivácii imunitného systému.[5] Bolo zistené, že AEP zohráva úlohu pri tomto kritickom momente. AEP je zapojený do prezentácie cudzích alebo vlastných proteínov použitím MHC II proteínového komplexu.[9] Úloha AEP v imunite nie je jasná alebo vyzerá to tak, že je spojená s checkpointovými inhibítormi ako PD-1, ktorý znižuje expresiu AEP, čo je nevyhnutné pre posunutie rovnováhy medzi bojom proti rakovine a regulačnými T-bunkami. V neprítomnosti AEP tieto checkpointy nemusia mať prospešnú odpoveď. Meranie množstva tohto proteínu u pacientov by mohol mať predikčný význam v tom, ktorý pacient by mohol na liečbu lepšie odpovedať.[10]

Antimikrobiálna aktivita

[upraviť | upraviť zdroj]

AEP alebo legumain sa používa v africkej medicíne. Oldenlandia affinis je rastlina, ktorá má antimikrobiálnu aktivitu tým ,že produkuje cyklické peptidy, ktoré sú dôležité pre ochranu rastliny proti patogénom. Rastlina sa používala v prírodnej africkej medicíne na urýchlenie pôrodu.[11][10]

Signalizácia

[upraviť | upraviť zdroj]

V prirodzenej imunite TLR hrajú dôležitú úlohu. Tieto TLR ( najmä TLR7 a TLR9) môžu byť proteolyticky aktivované prostredníctvom AEP.[10] Redukcia prozápalových cytokínov stimuláciou TLR9 bol objavená v myeloidných bunkách a plazmacytoidných bunkách, ktorým chýbal AEP.[11] Tento enzým je taktiež dôležitý pri spracovaní chrípkového vírusu a imunitnej odpovedi použitím TLR7.[10] AEP hrá dôležitú úlohu v TLR fungovaní a môže iniciovať odstránenie invariantných reťazcov v MHC II reťazcoch, ktoré môžu kriticky ovplyvniť tvorbu peptidov a aktivitu MHC II molekúl.[12]

Referencie

[upraviť | upraviť zdroj]
  1. ↑ ZHANG, Zhentao; XIE, Manling; YE, Keqiang. Asparagine endopeptidase is an innovative therapeutic target for neurodegenerative diseases. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2016-05-13, roč. 20, čís. 10, s. 1237–1245. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 1472-8222. DOI: 10.1080/14728222.2016.1182990.
  2. ↑ CHEN, Jinq-May; DANDO, Pam M.; STEVENS, Richard A. E.. Cloning and expression of mouse legumain, a lysosomal endopeptidase. Biochemical Journal, 1998-10-01, roč. 335, čís. 1, s. 111–117. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 0264-6021. DOI: 10.1042/bj3350111.
  3. ↑ a b ZHAO, Lixia; HUA, Tian; CROWLEY, Christopher. Structural analysis of asparaginyl endopeptidase reveals the activation mechanism and a reversible intermediate maturation stage. Cell Research, 2014-01-10, roč. 24, čís. 3, s. 344–358. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 1001-0602. DOI: 10.1038/cr.2014.4.
  4. ↑ LI, Dongtao Ni; MATTHEWS, Stephen P.; ANTONIOU, Antony N.. Multistep Autoactivation of Asparaginyl Endopeptidase in Vitro and in Vivo. Journal of Biological Chemistry, 2003-07-14, roč. 278, čís. 40, s. 38980–38990. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.m305930200.
  5. ↑ a b c BASURTO-ISLAS, Gustavo; GRUNDKE-IQBAL, Inge; TUNG, Yunn Chyn. Activation of Asparaginyl Endopeptidase Leads to Tau Hyperphosphorylation in Alzheimer Disease. Journal of Biological Chemistry, 2013-05-02, roč. 288, čís. 24, s. 17495–17507. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 0021-9258. DOI: 10.1074/jbc.m112.446070.
  6. ↑ ZHANG, Zhentao; SONG, Mingke; LIU, Xia. Cleavage of tau by asparagine endopeptidase mediates the neurofibrillary pathology in Alzheimer's disease. Nature Medicine, 2014-10-19, roč. 20, čís. 11, s. 1254–1262. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 1078-8956. DOI: 10.1038/nm.3700.
  7. ↑ GAO, Jing; LI, Kai; DU, Lingfang. Deletion of asparagine endopeptidase reduces anxiety- and depressive-like behaviors and improves abilities of spatial cognition in mice. Brain Research Bulletin, 2018-09, roč. 142, s. 147–155. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 0361-9230. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2018.07.010.
  8. ↑ MATTHEWS, Stephen P.; WERBER, Ingrid; DEUSSING, Jan. Distinct Protease Requirements for Antigen Presentation In Vitro and In Vivo. The Journal of Immunology, 2010-02-17, roč. 184, čís. 5, s. 2423–2431. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 0022-1767. DOI: 10.4049/jimmunol.0901486.
  9. ↑ CRAIK, David J.. Host-Defense Activities of Cyclotides. Toxins, 2012-02-15, roč. 4, čís. 2, s. 139–156. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 2072-6651. DOI: 10.3390/toxins4020139.
  10. ↑ a b c d MASCHALIDI, Sophia; HÄSSLER, Signe; BLANC, Fany. Asparagine Endopeptidase Controls Anti-Influenza Virus Immune Responses through TLR7 Activation. PLoS Pathogens, 2012-08-16, roč. 8, čís. 8, s. e1002841. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 1553-7374. DOI: 10.1371/journal.ppat.1002841.
  11. ↑ a b SEPULVEDA, Fernando E.; MASCHALIDI, Sophia; COLISSON, Renaud. Critical Role for Asparagine Endopeptidase in Endocytic Toll-like Receptor Signaling in Dendritic Cells. Immunity, 2009-11, roč. 31, čís. 5, s. 737–748. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 1074-7613. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.09.013.
  12. ↑ MANOURY, Bénédicte; MAZZEO, Daniela; LI, Dongtao Ni. Asparagine Endopeptidase Can Initiate the Removal of the MHC Class II Invariant Chain Chaperone. Immunity, 2003-04, roč. 18, čís. 4, s. 489–498. Dostupné online [cit. 2019-02-05]. ISSN 1074-7613. DOI: 10.1016/s1074-7613(03)00085-2.
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Asparagínová_endopeptidáza&oldid=7750283“