Lanosterol-14α-demetyláza
.png) Štruktúra lanosterol-14α-demetylázy | |
| Identifikátory | |
|---|---|
| Číslo EC | EC 1.14.14.154 |
| Číslo CAS | chýba číslo CAS |
| Databázy | |
| IntEnz | hľadať v IntEnz |
| BRENDA | hľadať v BRENDA |
| ExPASy | hľadať v ExPASy |
| KEGG | hľadať v KEGG |
| MetaCyc | hľadať v MetaCyc |
| PDB štruktúry | RSCB PDB PDBe PDBsum |
Lanosterol-14α-demetyláza (CYP51A1, EC 1.14.14.154) je enzým, ktorý katalyzuje demetylačnú reakciu (odstránenie metylovej skupiny) z lanosterolu za vzniku cholestatriénu:[1]
- lanosterol + 3 O2 + 3 NADPH → cholestatrién + HCOOH + 3 NADP+ + H+ + 4 H2O
Enzým sa niekedy nazýva i lanosterol-14α-metyldemetyláza-cytochróm P450, lanosterol-14α-metyldemetyláza alebo 14α-metyldemetyláza.
Katalyzovaná reakcia
[upraviť | upraviť zdroj]
Lanosterol-14α-demetyláza katalyzuje tri následné monooxygenačné reakcie:[1]
- premena lanosterolu na 3β-hydroxylanost-8-én-32-ol
- premena 3β-hydroxylanost-8-én-32-olu na 3β-hydroxylanost-8-en-32-ál
- premena 3β-hydroxylanost-8-en-32-álu na 14α-formyloxy-lanost-8-en-3β-ol a jeho premenu n cholestatrién
Pre poslednú oxidáciu bol navrhnutý mechanizmus zahŕňajúci postupne atak karbonylovej skupiny peroxoskupinou, Bayerova-Villigerova reakcia (prešmyk) a deformylácia. Alternatívnym mechanizmom by bol atak peroxoskupinou, homolytické štiepenie väzby, deformylácia a nakoniec disproporcionácia.[1]
Lanosterol-14α-demetyláza je oxidoreduktáza, ktorá na premenu lanosterolu na cholestatrién vyžaduje tri molekuly NADPH a tri molekuly kyslíka, pričom iba jeden atóm kyslíka molekuly O2 skončí v cieľovej molekule. Druhý atóm kyslíka vytvorí molekulu vody H2O, čiže slúži ako akceptor elektrónov. Keďže redukcia dvoch atómov kyslíka v molekule O2 vyžaduje štyri elektróny, ďalšie dva elektróny na redukciu druhého atómu kyslíka poskytne substrát (zároveň sa tento redukovaný atóm kyslíka naviaže na molekulu substrátu). Z opísaného mechanizmu je jasné, že lanosterol-14α-demetyláza je monooxygenáza.[1]
Substrátová špecifita
[upraviť | upraviť zdroj]Substrátová špecifita enzýmu lanosterol-14α-demetylázy vyžaduje štruktúrne prvky, ktoré musí substrát obsahovať, aby mohlo dôjsť k jeho 14α-demetylácii:[1]
- C3-hydroxylovú skupinu,
- Δ8 dvojitú väzbu (dvojitú väzbu medzi C8 a C9),
- 14α-metylovú skupinu.
Okrem lanosterolu je teda tento enzým schopný pôsobiť i na iné 14α-metylsteroidy.[2]
Význam
[upraviť | upraviť zdroj]14α-metylová skupina je prvá metylová skupina lanosterolu, ktorá sa odstráni pri jeho premene na cholesterol. Jej odstránenie je nutné, aby získané steroly mohli plniť svoju membránovú a regulačnú úlohu.[1]
Inhibítory
[upraviť | upraviť zdroj]Lanosterol-14α-demetyláza je inhibovaná lipofilnými imidazolmi, ako je mikonazol alebo ketokonazol, ktoré sa koordinujú pomocou dusíka imidazolového heterocyklu na hémové železo cytochrómu P450 lanosterol-14α-demetylázy, čím blokujú prístup molekuly kyslíka k centrálnemu atómu železa. V dôsledku tejto inhibície sa začne hromadiť dihydrolanosterol, čo je produkt redukcie dvojitej väzby na bočnom reťazci lanosterolu, čo je reakcia katalyzovaná sterol-Δ24-reduktázou.[1]
Referencie
[upraviť | upraviť zdroj]- ↑ a b c d e f g RISLEY, John M.. Cholesterol Biosynthesis: Lanosterol to Cholesterol. Journal of Chemical Education, 2002-03, roč. 79, čís. 3, s. 377. Dostupné online [cit. 2021-03-11]. ISSN 0021-9584. DOI: 10.1021/ed079p377. (po anglicky)
- ↑ ENZYME - 1.14.14.154 sterol 14alpha-demethylase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2024-03-10]. Dostupné online.