Preskočiť na obsah

Regulačné T bunky typu 1 (Tr1 bunky)

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Regulačné T bunky typu 1 (Tr 1 bunky) je trieda regulačných T buniek účastniacich sa periférnej imunity ako podtrieda CD4+ T buniek. Tr1 bunky regulujú toleranciu voči antigénom všetkého pôvodu. Môžu byť špecifické proti "vlastným" alebo "cudzím" antigénom, teda "self" alebo "non-self" špecifické. Ich kľúčová úloha spočíva v indukovaní a udržovaní periférnej tolerancii[1]  a potláčajú tkanivové zápaly v autoimunite a v "graft versus príjemca ochoreniach" (GvHD). [2]

Charakterizácia a povrchové molekuly

[upraviť | upraviť zdroj]

Charakteristické povrchové markery pre Tr1 bunky u ľudí a myší sú CD4+ , CD49b+ , LAG-3+ a CD226+ z ktorých LAG-3+ a CD49b+ sú nevyhnutné.[3]  LAG-3 je membránový proteín u Tr1 buniek s negatívnym regulačným efektom na TCR-mediovaný prenos signálu u ľudí a myší. Keď sa LAG-3 stane solubilná molekula, aktivuje dendritické bunky (DCs) a zvyšuje ich antigén špecifickú T bunkovú odpoveď, čo je nutné pre Tr1 antigénnu špecifitu.[3][4][5]  CD49b patrí do proteínovej rodiny integrínov a je receptorom pre mnohé proteíny extracelulárnej matrix a aj pre proteíny ne-matrixového pôvodu. CD49b poskytuje len malý príspevok k diferencovaniu a funkcii Tr1 buniek.[3]

Typicky produkuju veľké množstvo IL-10, IFNy, IL-5 a tiež TGF-β ale nie IL-4 a ani IL-2.[6]  Produkcia IL-10 je tiež omnoho viac rapídna ako jeho produkcia inými T bunkovými typmi.[6] 

Tr1 bunky neexprimujú FOXP3 konštitutívne [7] ale iba prechodne po ich aktivácií a v menšom množstve ako  CD25+ FOXP3+ regulačné bunky.[8]  FOXP3 nieje nutný pre Tr1 indukciu a ani ich funkciu.[1]  Tiež produkujú "repressor GATA-3" (ROG) , ktorý  CD25+ FOXP3+ regulačné bunky neprodukujú.[9]  ROG znižuje expresiu GATA-3, čo je charakteristický transkripčný faktor Th2 buniek.

Tr1 bunky exprimujú vysoké hladiny seba-regulačných faktorov ako "receptor pre glukokortikoidovo-indukovaný nádor nekrotizujúci faktor" (GITR) , OX40 (CD134) a receptor pre tumor nekrotizujúci faktor (TNFRSF9).[8]  Kľudové Tr1 bunky exprimujú Th1 asociované chemokinové receptory CXCR3 a CCR5 and tiež Th2 asociované CCR3, CCR4 a CCR8 chemokinové receptory.[8] Po aktivácií Tr1 bunky migrujú preferenčne na podnet molekuly I-309, ligand pre CCR8 chemokinový receptor.[8]

Mechanizmy Tr1 mediovanej supresie

[upraviť | upraviť zdroj]

Supresívny a toleranciu indukujúci efekt Tr1 buniek je mediovaný skrze na skrz cytokínmi. K dispozícií majú tiež supresívne mechanizmy "priamy kontakt bunka bunky", moduláciu dendritických buniek, metabolicku disrupciu a cytolýzu.[1] In vivo Tr1 bunky musia byť aktivované aby mohli vykonávať svoju regulačnú funkciu.[6]

Mechanizmy supresie

[upraviť | upraviť zdroj]
  • Cytokínmi mediovaná

Tr1 bunky sekretujú veľké množstvá supresívnych cytokínov ako IL-10 a TGF-β.[7] IL-10 priamo inhibuje T bunky blokovaním ich vlastnej produkcie IL-2, IFNy a GM-CSF a majú tolerogénny účinok na B bunky a podporujú aj diferenciáciu iných druhov regulačných T buniek.[10] IL-10 nepriamo znižuje expresiu MHC II molekúl a kostimulačných molekúl na antigén prezentujúcich bunkách (APC) a zvyšujú u nich produkciu tolerogénnych molekúl ako ILT-3, ILT-4 a HLA-G.[11]

  • "Priamy kontakt bunka bunka"

Tr1 bunky disponujú inhibičným receptorom CTLA-4 skrze ktorý vykonávajú supresívnu funkciu.[12]

  • Metabolická disrupcia

Tr1 bunky môžu exprimovať ektoenzými CD39 a CD73, ktoré generujú adenosín, ktorý sa in vitro chová ako supresor na T bunkovú proliferáciu a na ich cytokínovú produkciu.[13]

  • Cytolitická aktivita

Tr1 bunky môžu exprimovať Granzým A a aj granzým B. Bolo ukázané, že Tr1 bunky, in vitro and also ex vivo, špecificky lyzujú bunky myeloidového pôvodu ale nie APC iného pôvodu a ani T a B lymfocyty.[14] Cytolýza nepriamo potláča imunitnú reakciu redukovaním počtu APC myeloidového pôvodu.

Diferenciácia

[upraviť | upraviť zdroj]

Regulačné T bunky typu 1 sú indukovateľné a vyvstávajú z prekurzorov, naivných T buniek. Môžu byť diferencované in vitro, ex vivo a aj in vivo.[15] Spôsoby Tr1 indukcie in vivo, ex vivo and in vitro sa líšia a zahŕňajú veľa rôznych prístupov ale molekulárny mechanismus, sa do dnešného dňa[16], zdá byť konzervovaný.

IL-27 spolu s TGF-β indukujú IL-10 produkujúce regulačné T bunky s vlastnostami Tr1 buniek.[17][18] IL-27 sam dokáže indukovať Tr1 bunky ale v neprítomnosti TGF-β tieto bunky následne produkujú veľké množstva jak IFN-y tak IL-10.[19] Funkcia IL-6 a IL-21 spočíva v ich regulácií transkripčných faktorov nevyhnutných pre IL-10 produkciu, ktorá, sa verí, že naštartuje diferenciáciu.

Navrhované transkripčné biomarkery pre regulačné bunky typu 1 sú:[19]

  • musculoaponeurotic fibrosarcoma(c-Maf)
  • the aryl hydrocarbon receptor (AhR)
  • interferon regulatory factor 4 (IRF4)
  • the repressor of GATA-3 (ROG)
  • early growth response protein 2 (Egr-2)

Expresia týchto transkripčných faktorov je riadená IL-6 a je IL-21 a IL-2 závislá.

Klinická manifestácia a aplikácia

[upraviť | upraviť zdroj]

Tr1 bunky majú obrovský potenciál na klinické využitie v zmysle prevencie, blokovaní a dokonca aj liečení mnohých, T bunkami mediovaných, chorôb ako napríklad GvHD, allograft rejekcia, autoimunita a chronické zápalové ochorenia. Prvé úspešné testy boli vykonané na myších modeloch[20][21] a aj ľuďoch.[21][22]

Transplantačný výskum ukázal, že pri transplantácií kostnej dreni, prítomnosť darcovských buniek produkujúcich IL-10 ako odpoveď na hostiteľské antigény korelujú s absenciou GvHD, zatiaľ čo znížený počet výrazne associoval so závažnou GvHD.[22] Znížená hladina IL-10 CD4+ produkujúcich buniek bola tiež pozorovaná v zapálenom synoviu a periférnej krvy pacientov s reumatoidnou artritidou.[23]

Fáza I/II klinických testou, zaoberajúcich sa liečbou Cronovej choroby pomocou Tr1 buniek, bola úspešná a zdá sa byť bezpečná bez vzniku všeobecnej imunosupresie.[21][22]

Referencie

[upraviť | upraviť zdroj]
  1. ↑ a b c GREGORI, Silvia; GOUDY, Kevin S.; RONCAROLO, Maria Grazia. The cellular and molecular mechanisms of immuno-suppression by human type 1 regulatory T cells. Frontiers in Immunology, 2012, roč. 3, s. 30. PMID: 22566914 PMCID: PMC3342353. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1664-3224. DOI: 10.3389/fimmu.2012.00030.
  2. ↑ CHIHARA, Norio; MADI, Asaf; KARWACZ, Katarzyna. Differentiation and Characterization of Tr1 Cells. Current Protocols in Immunology, 2016-04-01, roč. 113, s. 3.27.1–3.27.10. PMID: 27038462. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1934-368X. DOI: 10.1002/0471142735.im0327s113.
  3. ↑ a b c GAGLIANI, Nicola; MAGNANI, Chiara F.; HUBER, Samuel. Coexpression of CD49b and LAG-3 identifies human and mouse T regulatory type 1 cells. Nature Medicine, June 2013, roč. 19, čís. 6, s. 739–746. PMID: 23624599. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1546-170X. DOI: 10.1038/nm.3179.
  4. ↑ EL MIR, S.; TRIEBEL, F.. A soluble lymphocyte activation gene-3 molecule used as a vaccine adjuvant elicits greater humoral and cellular immune responses to both particulate and soluble antigens. Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 2000-06-01, roč. 164, čís. 11, s. 5583–5589. PMID: 10820232. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0022-1767.
  5. ↑ TRIEBEL, Frédéric. LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination. Trends in Immunology, December 2003, roč. 24, čís. 12, s. 619–622. PMID: 14644131. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1471-4906.
  6. ↑ a b c LEVINGS, M. K.; RONCAROLO, M. G.. T-regulatory 1 cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, July 2000, roč. 106, čís. 1 Pt 2, s. S109–112. PMID: 10887343. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0091-6749.
  7. ↑ a b YUDOH, K.; MATSUNO, H.; NAKAZAWA, F.. Reduced expression of the regulatory CD4+ T cell subset is related to Th1/Th2 balance and disease severity in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, March 2000, roč. 43, čís. 3, s. 617–627. PMID: 10728756. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0004-3591. DOI: 10.1002/1529-0131(200003)43:33.0.CO;2-B.
  8. ↑ a b c d Gregori et al.: Type 1 regulatory T (Tr1) cells: from the bench to the bedside. Journal of Translational Medicine 2012 10(Suppl 3):I7.
  9. ↑ COBBOLD, Stephen P.; NOLAN, Kathleen F.; GRACA, Luis. Regulatory T cells and dendritic cells in transplantation tolerance: molecular markers and mechanisms. Immunological Reviews, December 2003, roč. 196, s. 109–124. PMID: 14617201. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0105-2896.
  10. ↑ SCOTT-TAYLOR, Tim H.; O'B HOURIHANE, Jonathan; STROBEL, Stephan. Correlation of allergen-specific IgG subclass antibodies and T lymphocyte cytokine responses in children with multiple food allergies. Pediatric Allergy and Immunology: Official Publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology, September 2010, roč. 21, čís. 6, s. 935–944. PMID: 20444160. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1399-3038. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2010.01025.x.
  11. ↑ MANAVALAN, John S.; ROSSI, Paola C.; VLAD, George. High expression of ILT3 and ILT4 is a general feature of tolerogenic dendritic cells. Transplant Immunology, July 2003, roč. 11, čís. 3-4, s. 245–258. PMID: 12967778. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0966-3274. DOI: 10.1016/S0966-3274(03)00058-3.
  12. ↑ BACCHETTA, Rosa; SARTIRANA, Claudia; LEVINGS, Megan K.. Growth and expansion of human T regulatory type 1 cells are independent from TCR activation but require exogenous cytokines. European Journal of Immunology, August 2002, roč. 32, čís. 8, s. 2237–2245. PMID: 12209636. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0014-2980. DOI: 10.1002/1521-4141(200208)32:83.0.CO;2-2.
  13. ↑ MANDAPATHIL, Magis; SZCZEPANSKI, Miroslaw J.; SZAJNIK, Marta. Adenosine and prostaglandin E2 cooperate in the suppression of immune responses mediated by adaptive regulatory T cells. The Journal of Biological Chemistry, 2010-09-03, roč. 285, čís. 36, s. 27571–27580. PMID: 20558731 PMCID: PMC2934624. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1083-351X. DOI: 10.1074/jbc.M110.127100.
  14. ↑ MAGNANI, Chiara F.; ALBERIGO, Giada; BACCHETTA, Rosa. Killing of myeloid APCs via HLA class I, CD2 and CD226 defines a novel mechanism of suppression by human Tr1 cells. European Journal of Immunology, June 2011, roč. 41, čís. 6, s. 1652–1662. PMID: 21469116 PMCID: PMC3116154. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1521-4141. DOI: 10.1002/eji.201041120.
  15. ↑ BATTAGLIA, Manuela; GREGORI, Silvia; BACCHETTA, Rosa. Tr1 cells: from discovery to their clinical application. Seminars in Immunology, April 2006, roč. 18, čís. 2, s. 120–127. PMID: 16464609. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1044-5323. DOI: 10.1016/j.smim.2006.01.007.
  16. ↑ 18.8.2017
  17. ↑ AWASTHI, Amit; CARRIER, Yijun; PERON, Jean P. S.. A dominant function for interleukin 27 in generating interleukin 10-producing anti-inflammatory T cells. Nature Immunology, December 2007, roč. 8, čís. 12, s. 1380–1389. PMID: 17994022. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1529-2916. DOI: 10.1038/ni1541.
  18. ↑ Suppression of autoimmune inflammation of the central nervous system by interleukin 10 secreted by interleukin 27-stimulated T cells (PDF Download Available) [online]. ResearchGate, [cit. 2017-08-19]. Dostupné online. (po anglicky)
  19. ↑ a b ZENG, Hanyu; ZHANG, Rong; JIN, Boquan. Type 1 regulatory T cells: a new mechanism of peripheral immune tolerance. Cellular & Molecular Immunology, September 2015, roč. 12, čís. 5, s. 566–571. PMID: 26051475 PMCID: PMC4579656. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 2042-0226. DOI: 10.1038/cmi.2015.44.
  20. ↑ BLUESTONE, Jeffrey A.; THOMSON, Angus W.; SHEVACH, Ethan M.. What does the future hold for cell-based tolerogenic therapy?. Nature Reviews. Immunology, 08 2007, roč. 7, čís. 8, s. 650–654. PMID: 17653127. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1474-1733. DOI: 10.1038/nri2137.
  21. ↑ a b c RONCAROLO, Maria-Grazia; BATTAGLIA, Manuela. Regulatory T-cell immunotherapy for tolerance to self antigens and alloantigens in humans. Nature Reviews. Immunology, August 2007, roč. 7, čís. 8, s. 585–598. PMID: 17653126. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 1474-1733. DOI: 10.1038/nri2138.
  22. ↑ a b c WESTON, L. E.; GECZY, A. F.; BRISCOE, H.. Production of IL-10 by alloreactive sibling donor cells and its influence on the development of acute GVHD. Bone Marrow Transplantation, 2005-11-07, roč. 37, čís. 2, s. 207–212. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0268-3369. DOI: 10.1038/sj.bmt.1705218. (po anglicky)
  23. ↑ YUDOH, K.; MATSUNO, H.; NAKAZAWA, F.. Reduced expression of the regulatory CD4+ T cell subset is related to Th1/Th2 balance and disease severity in rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism, March 2000, roč. 43, čís. 3, s. 617–627. PMID: 10728756. Dostupné online [cit. 2017-08-19]. ISSN 0004-3591. DOI: 10.1002/1529-0131(200003)43:33.0.CO;2-B.
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Regulačné_T_bunky_typu_1_(Tr1_bunky)&oldid=6545979“