Väzba liečiva

Pre farmakokinetický dej absorpcia liečiva, pozri stránku Absorpcia (farmokológia).

Pod pojmom väzba liečiva sa vo farmakológii myslí nekovalentné naviazanie (adsorpcia) liečiva na proteíny v krvnej plazme $P\$ za vzniku dynamickej rovnováhy medzi neviazaným liečivom $L\$ a komplexom liečiva a proteínu $LP\$ :^[2]

$L\ +\ P\ \leftrightarrows \ LP\$

Voľná frakcia liečiva

Voľná frakcia liečiva $f_{U}$ je pomer rovnovážnej molárnej koncentrácie voľného liečiva v plazme $[L]$ a celkovej rovnovážnej molárnej koncentrácie liečiva v plazme, čo je súčet rovnováženej molárnej koncentrácie voľného liečiva v plazme $[L]$ a rovnovážnej molárnej koncentrácie viazaného liečiva $[LP]$ :^[2]^[3]

$f_{U}\ =\ {\frac {[L]}{[L]\ +\ [LP]}}\cdot 100\ \%$

Rozsah väzby liečiva na plazmatické bielkoviny a voľná frakcia^[2]
Nízka väzba	Stredná väzba	Vysoká väzba
$f_{U}\ >\ 90\ \%$	$10\ \%\ \leq f_{U}\ \leq 90\ \%$	$f_{U}\ <\ 10\ \%$
aminoglykozidové antibiotiká flucytozín flukonazol ifosfamid metfomín kodeín metoprolol uhličitan lítny	fenytoín karbazepín hydrochlototiazid kyselina acetylsalicylová paracetamol	warfarín statíny ibuprofén naproxén diklofenak furesmid losartán amiodarón felodipín nikardipín ketokonazol itrakonazol diazepam midazolam

Viazaná frakcia liečiva

Viazaná frakcia liečiva $f_{v}$ je odvodená od voľnej frakcie liečiva $f_{U}$ odčítaním od 100 %:

$f_{v}\ =100\ \%-\ f_{U}$

po dosadení za $f_{U}$ :

$f_{v}\ =100\ \%-\ {\frac {[L]}{[L]\ +\ [LP]}}\cdot 100\ \%$

vyjadrením menšenca 100 % ako súčinu jednotky a 100 %:

$f_{v}\ ={\frac {[L]\ +\ [LP]}{[L]\ +\ [LP]}}\cdot 100\ \%-\ {\frac {[L]}{[L]\ +\ [LP]}}\cdot 100\ \%$

dostávame finálny vzťah pre viazanú frakcia liečiva $f_{v}$ :

$f_{v}\ =\ {\frac {[LP]}{[L]\ +\ [LP]}}\cdot 100\ \%$

Väzba na proteíny krvnej plazmy

Albumín

Albumín je proteín krvej plazmy, ktorý má najvyššiu koncentráciu a najvyššiu väzobnú kapacitu.^[2] Vo svojej štruktúre má viacero väzobných miest.^[2] preferenčne viaže kyslé látky, ktoré sa v krvi nachádzajú vo forme aniónov.^[2] Viaže aj nenabité molekuly.^[2] Z endogénnych látok na sa albumín viažu látky ako mastné kyseliny, bilirubín, žlčové kyseliny.^[2] Z exogénnych látok sa na albumín viažu liečivá ako warfarín, ibuprofén, diazepam,^[3] ďalej statíny, naproxén, diklofenak, furosemid, losartán, amiodarón, felodipín, nikardipín, ketokonazol, itrakonazol, midazolam.^[2]

α₁ glykoproteín

α₁ glykoproteín^[3] nazývaný tiež α₁ kyslý glykoproteín,^[2] orosomukoid,^[2] je proteín akútnej fázy, ktorý preferenčne viaže bázické látky.^[3] Na α₁ glykoproteín sa viažu liečivá ako erytromycín alebo inhibítory proteáz (peptidomimetiká).^[3] α₁ glykoproteín ďalej viaže neutrálne molekuly a propranolol, tricyklické antidepresíva a alfentanyl.^[2]

Lipoproteíny

Lipoproteíny sú sférické častice krvej plazmy tvorené amfifilnými a lipofilnými lipidmi a proteínom, ktorý sprostredkúva ich väzbu na receptory. Na lipoproteíny sa viažu veľmi lipofilné liečivá ako cyklosporín A alebo fulvestrant.^[2]

Väzba na proteíny krvnej plazmy^[2]
Proteín krvnej plazmy	koncentrácia proteínu v plazme	Preferenčná väzba	Príklady liečiv
albumín	35-50 g/mol (500-750 μM)	preferenčne záporne nabité molekuly (kyseliny), menej kladne nabité látky (bázy), nenabité látky	warfarín, furosemid, nesteroidné protizápalové liečivá
α₁ glykoproteín	0,4-1,0 g/mol	kladne nabité látky (bázy) a neutrálne látky	propranolol, tricklické antidepresíva, alfentanyl
lipoprotíny	variabilná	veľmi lipofilné liečivá	cyklosporínA, fulvestrant

Erytrocyty

Erytrocyty, červené krvinky, sú miestom, kde sa viažu niektoré lipofilné molekuly: chlórtalidón (diuretikum) sa viaže na enzým karbonátdehydratázu, cyklosporín (imunosupresívum) a takrolimus sa viažu na imunofilíny.^[2]

Metotrexát je liečivo užívané pri rakovine a psoriáze, ktoré sa viaže v erytrocytoch a biotransformuje sa na účinné polyglutamáty metotrexátu.^[3] Nízka koncentrácia polyglutamátov metotrexátu v erytrocytoch ukazuje na nedostatočný účinok, ktorý môže byť vyvolaný nespoluprácou pacienta pri liečby, ktorý neužíva lieky podľa predpisu lekára.^[3]

Tkanivá

Liečivá sa môžu viazať v tkanivách na lipidy, bielkoviny alebo nukleové kyseliny, čím sa vytvára depotná zásoba, z ktorej sa liečivo môže uvoľňovať.^[2] Medzi tkanivá, v ktorých sa nachádzajú najvyššie koncentrácie liečiv sú obličky a pečeň.^[2]^[3] Množstvo proteínov v tkanivách je omnoho vyššie ako v krvnej plazme: zahŕňa nielen vnútrobunkové bielkoviny, ale aj extravazálny albumín v intersticiálnom priestore.^[2]

V tukovom tkanive sa zhromažďujú lipofilné liečivá (ako amiodarón, probukol, terbinafín, fulvestrant, halotan), ktoré môžu byť aj v esterifikovanej forme s molekulou mastnej kyseliny.^[2]

V organelách (napríklad lyzozómoch) sa koncentrujú lipofilné liečivá bázického charakteru, ktoré v kyslom prostredí lyzozómu naberajú kladný náboj, ktorý zabraňuje ich difúzii do iných kompartmentov bunky.^[2]

V zuboch a kostiach sa tvorbou komplexov s dvojmocnými iónmi vytvára depot tetracyklínových antibiotík (doxocyklín, tetracyklín, tigecyklín, minocyklín). Vzniknuté komplexy sfarbujú zuby do hnedočierna, zastavujú rast kostí a zvyšujú pravdepodobnosť fraktúry kostí a kazivosť zubov.^[2]^[3]

Kovalentná väzba

Liečivá a xenobiotiká sa môžu viazať na štruktúry organizmu aj kovalentnou väzbou, čo je však proces nevratný a dlhodobý.^[3] Známa je kovalentná väzba epoxidov aromatických zlúčenín na nukleofily v organizme, čo je podklad rakovinotvorného procesu vyvolaného benzénom a cigaretovým dymom.

Kovalentne sa viažu nervové plyny založené na fosfore (organofosfáty) na acetylcholínesterázu, čím vyvolávajú tetanické kŕče a nervovosvalovú paralýzu.^[2] Dôsledkom sú dlhodobé cholinomimetické účinky.^[2]^[3]

Dôsledky väzby liečiv

Väzba liečiva ovplyvňuje farmakodynamiku a farmakokinetiku liečiva.^[2] nezáleží však len na termodynamickom hľadisku reakcie adsorpcie liečiva na štruktúry organizmu (i.e. nezáleží len na voľnej frakcii liečiva), ale aj na kinetickom hľadisku reakcie adsorpcie liečiva na štruktúry organizmu (i.e. ako rýchlo sa ustanoví rovnováza medzi voľnou a viazanou frakciou, ako rýchlo sa liečivo naväzuje (adsorbuje) a ako rýchlo sa uvoľňuje z nekovalentnej väzby).^[2]

Oddialenie nástupu účinku liečiva a zníženie intenzity účinku liečiva

Oddialenie nástupu účinku liečiva a zníženie intenzity účinku liečiva sa týka liečiv, ktoré sa veľmi dobre viažu na proteíny v plazme (liečivá s vysokou väzbou) a liečivá, ktoré majú pomalú kinetiku naväzovania a uvoľňovania väzby liečiva.^[2] Ide hlavne o začiatok liečby týmito liečivami.^[2]

Predĺžená eliminácia liečiva

Predĺženie eliminácie liečiva sa týka liečiv, ktoré sa veľmi dobre viažu na proteíny v plazme (liečivá s vysokou väzbou) a sú preferenčne eliminované obličkami.^[2] Platí, že glomerulárnej filtrácie sa môže zúčastniť len voľná frakcia liečiva, preto preĺženie eliminácie liečiva sa týka liečiv, ktoré sa eliminujú obličkami.

Liečivá s vysokou väzbou, ktoré sa eliminujú pečeňou, sú ovplyvnené kinetikou naväzovania a uvoľňovania väzby liečiva.^[2] Propranolol ako liečivo s vysokou väzbou a preto malou voľnou frakciou (10 %) má rýchlu kinetiku tvorby komplexu $[LP]$ .^[2] Dôsledkom je, že pečeň elimunuje viac ako 90 % propranololu z pretekajúcej krvi.^[2] Naproti tomu warfarín ako liečivo tiež s vysokou väzbou a preto malou voľnou frakciou (1 %) má pomalú kinetiku tvorby komplexu $[LP]$ .^[2] Dôsledkom je veľmi pomalá eliminácia warfarínu pečeňou.^[2]

Farmakokinetické interakcie

Súťaž o väzobné miesta na plazmatických proteínoch má dôsledky pre vzájomné interakcie liečiv a liečiv a endogénnych látok.^[2] Vytesnenie liečiva z väzby na proteíny iným liečivom vedie na vzrast je voľnej frakcie, čo môže mať dôsledky pre zosilnenie účinku vytesneného liečiva, prípadne až zvýraznenie jeho nežiadúcich účinkov, prípadne až toxicity liečiva.^[2] To je prípad u súčasného podávania warfarínu a kysliny salicylovej alebo sulfónamidov, ktoré sa dobre viažu na rovnaké miesto albumínu ako warfarín.^[2] Dôsledkom podania kyseliny salicylovej alebo sulfónamidov pri terpaii warfarínom je jeho vytesnenie z albumínu, nárast voľnej frakcie albumínu a nebezpečné zvýšenie krvácivosti.^[2]

Vytesňovanie endogénneho bilirubínu z väzby na albumín môže viezť až na ikterus (žltačku).^[2] Liečivá, ktoré vytesňujú bilirubín sú sulfónamidy, salicyláty, ceftriaxón.^[2]

Zmeny koncentrácie proteínov, na ktoré sa viažu liečivá

Zmena koncentrácie albumínu

Koncentrácia albumínu sa znižuje pri malnutrícii (nedostatku proteínov v potrave), popáleninách (spotreba albumínu ako zdroja aminokyselín pri obnove kože), chronických ochoreniach pečene (pečeň syntetizuje a do krvi uvoľňuje albumín), nefrotický syndrón (nežiadúce uvoľňovanie albumínu do moču: albumínúria).^[2] Dôsledkom je vystupňovaný účinok liečiva, zvýraznené nežiadúce účinky.^[2]

Zmena koncentrácie α₁ glykoproteín

Koncentrácia α₁ glykoproteín sa zvyšuje, keďže ide o proteín akútnej fázy, čoho dôsldkom môže byť nižší účinok liečiv (ako napríklad analgetický účinok alfentanylu), ktorý sa viaže sa α₁ glykoproteín.^[2]

Referencie

↑ LÜLLMANN, Heinz; MOHR, Klaus; HEIN, Lutz. Barevný atlas farmakologie. 5. vyd. Praha : Grada Publishing, 2007. ISBN 978-80-247-1672-5. (český)
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p ^q ^r ^s ^t ^u ^v ^w ^x ^y ^z ^aa ^ab ^ac ^ad ^ae ^af ^ag ^ah ^ai ^aj ^ak ^al ^am ^an ^ao ^ap ŠVIHOVEC, Jan. Farmakologie. 1. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-5558-8.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k MARTÍNKOVÁ, JIřina. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů. 2. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-4157-4.

[1] LÜLLMANN, Heinz; MOHR, Klaus; HEIN, Lutz. Barevný atlas farmakologie. 5. vyd. Praha : Grada Publishing, 2007. ISBN 978-80-247-1672-5. (český)

[:04-2] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o ^p ^q ^r ^s ^t ^u ^v ^w ^x ^y ^z ^aa ^ab ^ac ^ad ^ae ^af ^ag ^ah ^ai ^aj ^ak ^al ^am ^an ^ao ^ap ŠVIHOVEC, Jan. Farmakologie. 1. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-5558-8.

[:12-3] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k MARTÍNKOVÁ, JIřina. Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů. 2. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-4157-4.

[1]

[2]

[3]