Primachín
Primachín je perorálne antiprotozoikum, antimalarikum zo skupiny 8-aminochinolínov, ktoré má tkanivový schizontocídny účinok, preto sa používa na radikálnu liečbu relapsujúcich malarických syndrómov vyvolaných Plasmodium vivax a Plasmodium ovale:[2] pôsobí na hypnozoity v pečeňových bunkách[1] (protirelapsová terapia).[3] Primachín pôsobí aj proti pečeňovým (primárnym) tkanivovým schizontom,[4] čiže má tkanivový schizontocídny účinok.[1] Primachín má aj gametocídny účinok,[1][4] čo sa využíva v terapii infekcie P. falciparum, vide infra. Primachín nie je účinný proti intraerytrocytárnym formám parazita.[5] Primachín sa nepoužíva v chemoprofylaxii malárie, pretože pri dlhodobom používaní sa zle znáša a pri monoterapii hrozí riziko rezistencie plazmódií na primachín.[4] Rezistencia druhu P. vivax na primachín sa objavila v juhovýchodnej Ázii a Oceánii.[5]
U geneticky predisponovaných jedincov s geneticky podmieneným nedostatkom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, prvého enzýmu pentózového cyklu, môže primachín spôsobiť letálnu hemolýzu červených krviniek.[2] vyššie dávky a dlhobodé užívanie spôsobuje zažívacie problémy, bolesti hlavy, svrbenie, poruchy krvotvorby (nedostatok bielych krviniek a nízky počet granulocytov).[2][5]
Farmakodynamika a farmakokinetika primachínu
[upraviť | upraviť zdroj]Mechanizmus účinku primachínu nie je úplne vysvetlený, predpokladá sa, že jeho aktívny metabolit štruktúrne podobný koenzýmu Q (ubichinón) pôsobí vo vnútornej mitochondriálnej membráne, ide inhibuje dýchací reťazec,[3] čo zastaví syntézu (replikáciu) DNA,[2] ktorá sa deje pri premene sporozoitov (resp. hypnozoitov) na schizonty.
Primachín sa podáva perorálne, v organizme podlieha rýchlemu metabolizmu na aktívny metabolit.[2] Exkrécia primachínu a aktívneho metabolitu je tiež veľmi rýchla,[3] preto má krátky eliminačný polčas. Z toho dôvodu musí byť primachín podávaný každý deň.[3]
Využitie primachínu pri infekcii Plasmodium falciparum
[upraviť | upraviť zdroj]Hoci je primachín užitočný hlavne v terapcii infekcie Plasmodium ovale a Plasmodium vivax, je ho vhodné použiť aj pri infekcii Plasmodium falciparum kvôli jeho gametocídnym účinkom,[1] čoho dôsledkom je, že sa parazit neprenesie na iného človeka.[2] Primachín sa preto využíva pri zotavovaní z infekcie Plasmodium falciparum.[3]
Liečivá príbuzné primachínu
[upraviť | upraviť zdroj]Analýzou farmakofóru chinínu bolo zistené, že vinylová skupina v polohe 3 chínuklidínového bicyklu, ani metoxylová skupina viazaná na chinolínové jadro v polohe 6´nie je potrebná na antimalarický účinok.[1] Súčasťou farmakofóru je iba chinolínový bicyklus a sekundárna hydroxylová skupina v polohe 9.[1] Takto bola odvodená štruktúra meflochínu, prvého syntetického antimalarika.[1] Následne sa pozorovalo, že určitý antimalarický účinok má aj metylénová modrá, pričom zavenením bázického postranného reťazca na aminoskupinu metylénovej modrej sa podarilo pripraviť ešte účinnejšie antimalariká.[1] Ďalší výskum ukázal, že zavedením tohto bázického postranného reťazca na 8-aminochinolín (inšpirovaný štruktúrou chinolínového bicyklu chinínu) vzniknú ešte potentnejšie antimalariká. Tak bol pripravený pamachín a neskôr jeho jednoduhší derivát primachín, ďalší vývoj smeroval ku tafenochínu.[1] Medzi novšie zlúčeniny patrí mepachín s postranným bázickým reťazcom rovnakým ako má pamachín a pyronaridín, ktorý má reťazec medzi dusíkmi bázického postranného reťazca tvorený aromatickým cyklom.[1]
Ďalším vývojom sa zistilo, že postranný bázický reťazec nemusí byť viazaný v polohe 8, ale aj polohe 4, čím vznikla skupina antimalarík derivátov 4-aminochinolínu, kam patrí chlorochín, hydroxychlorochín a amodiachín.[1] Chlorochín má postranný bázický reťazec zhodný s pamachínom, hydroxychlorochín má jednu N-etylovú skupinu postranného reťazca hydroxylovanú.[1] Amodiachín má bázický postranný reťazec podobný (izostérny) s pyronaridínom.[1]
-
chinín -
meflochín -
pamachín -
primachín -
tafenochín -
mepakrín -
pyronaridín -
chlorochín -
hydroxychlorochín -
amodiachín
Referencie
[upraviť | upraviť zdroj]- ↑ a b c d e f g h i j k l m n HARTL, Jiří; DOLEŽAL, Martin; MILETÍN, Miroslav. Farmaceutická chemie IV.. 3. vyd. Praha : Karolinum, 2019. ISBN 978-80-246-4264-2. (český)
- ↑ a b c d e f KUŽELOVÁ, Magdaléna; KOVÁCSOVÁ, Božena; ŠVEC, Pavel. Farmakológia antiinfekčných liečiv. Martin : Vydavateľstvo Osveta Martin, 2009. ISBN 978-80-8063-327-1.
- ↑ a b c d e ŠVIHOVEC, Jan. Farmakologie. 1. vyd. Praha : Grada Publishing, 2018. ISBN 978-80-247-5558-8.
- ↑ a b c LÜLLMANN, Heinz; MOHR, Klaus; HEIN, Lutz. Barevný atlas farmakologie. 5. vyd. Praha : Grada Publishing, 2007. ISBN 978-80-247-1672-5. (český)
- ↑ a b c LINCOVÁ, Dagmar; FARGHALI, Hassan; DOLEŽAL, Tomáš. Základní a aplikovaná farmakologie. 2. vyd. Praha : Galen, 2007. ISBN 978-80-7262-373-0. (český)