Preskočiť na obsah

Nemevalonátová dráha

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie

Nemevalonátová dráha, niekedy nazývaná i metylerytritolfosfátová dráha (MEP dráha) alebo deoxy-D-xylulóza-5-fosfátová dráha, je alternatívna metabolická dráha na syntézu prekurzorov izoprenoidov, izopentenylpyrofosfátu (IPP) a dimetylalylpyrofosfátu (DMAPP).[1][2][3] Táto dráha sa označuje ako nemevalonátová, pretože na rozdiel od mevalonátovej dráhy neobsahuje mevalonát ako jeden z intermediátov.

Biosyntéza prekurzorov izoprenoidov

[upraviť | upraviť zdroj]

Klasická mevalonátová dráha je metabolická dráha syntézy prekurzorov izoprenoidov, IPP a DMAPP. Táto dráha je prítomná u väčšiny eukaryotov a niektorých baktériách.[chýba zdroj] IPP a DMAPP potom slúžia ako základné jednotky pre biosyntézu izoprenoidových molekúl, ktoré sa využívajú v mnohých procesoch, napríklad prenylácii proteínov, udržiavaní bunkových membrán, syntéze hormónov, ukotvenie bielkovín a N-glykozylácie vo všetkých troch doménach života.[chýba zdroj]

Väčšina baktérií, rastlín a provokov kmeňa Apicomplexa - napríklad parazitov malárie - sú schopné produkovať prekurzory izoprenoidov pomocou alternatívnej nemevalonátovej dráhy, ktorá sa nazýva metylerytritolfosfátová (MEP) dráha, podľa metylerytritolfosfátu, jedného z intermediátov tejto dráhy. Rastliny a mnoho fotosyntetických prvkov si zachovali obe tieto dráhy. Biosyntéza IPP a DMAPP pomocou MEP dráhy prebieha v plastidoch, zatiaľ čo biosyntéza mevalonátovou dráhou prebieha v cytoplazme.[4] Niektoré baktérie, napr. E. coli, sa podarilo upraviť tak, aby exprimovali obidve dráhy.[5] Distribúcia metabolického toku medzi týmito dráhami sa dá študovať pomocou izotopomérov 13C-glukózy.[6] Medzi baktérie, ktoré využívajú MEP dráhu, patria dôležité patogény, ako napríklad Mycobacterium tuberculosis.[7]

Reakcie nemevalonátovej dráhy v biosyntéze izoprenoidov. Prekreslené zo schémy od Qidwai a kolektívu.[8] Skratky názvov enzýmov v tomto obrázku nie sú štandardné (možné overiť napr. podľa Eisenreich a kolektívu.[9]).

Reakcie

[upraviť | upraviť zdroj]

V nasledujúcej tabuľke je zoznam reakcií nemevalonátovej dráhy. Tieto reakcie sú prebrané hlavne od Eisenreicha a kolektívu, okrem niektorých zvýraznených názvov, ktoré umožňujú tieto reakcie porovnať i s obrázkom vyššie.[8][9]

Reaktanty Enzýmy Produkty
Pyruvát (Pyr) a glyceraldehyd-3-fosfát (G3P) DOXP syntáza (Dxs; DXP) 1-deoxy-D-xylulóza-5-fosfát (DOXP; DXP)
DOXP (DXP) DXP reduktoizomeráza (Dxr, IspC; DXR) 2-C-metylerytritol-4-fosfát (MEP)
MEP 2-C-metylerytritol-4-fosfátcytidylyltransferáza (YgbP, IspD; CMS) 4-difosfocytidyl-2-C-metylerytritol (CDP-ME)
CDP-ME 4-difosfocytidyl-2-C-metylerytritolkináza (YchB, IspE; CMK) 4-didosdocytidyl-2-C-metylerytritol-2-fosfát (CDP-MEP)
CDP-MEP 2-C-metylerytritol-2,4-cyclodifosfátsyntáza (YgbB, IspF; MCS) 2-C-metylerytritol-2,4-cyclodifosfát (MEcPP)
MEcPP HMB-PP syntáza (GcpE, IspG; HDS) (E)-4-hydroxy-3-metyl-but-2-énylpyrofosfát (HMB-PP)
HMB-PP HMB-PP reduktáza (LytB, IspH; HDR) Izopentenylpyrofosfát (IPP) a dimetylalylpyrofosfát (DMAPP)

Inhibícia a výskum ďalších dráh

[upraviť | upraviť zdroj]

DXP reduktoizomeráza (DXR, DOXP reduktoizomeráza, MEP syntáza) je kľúčový enzým tejto dráhy. Je možné ju inhibovať prírodným produktom fosmidomycínom, ktorý je aktuálne študovaný ako štartovací bod pre vývoj antibakteriálnych liekov alebo antimalarík.[10][11][12]

Intermediát HMB-PP je prárodný aktivátor ľudských Vγ9/Vδ2 T buniek, hlavnej populácie γδ T buniek v periférnej krvi, a buniek, ktoré „hrajú dôležitú úlohu v imunitnej odpovedi na mikrobiálne patogény“.[13]

Táto metabolická dráha, ktorá je prítomná u väčšiny baktérii ale nie je prítomná u človeka, je ideálnym cieľom na vývoj antibiotík, napríklad IspH inhibítorov. Je zodpovedná za syntézu izoprenoidov, ktoré sú nutné pre prežitie buniek väčšiny patogénnych baktérií, takže je užitočná pre väčšinu baktérii, ktoré sú rezistentné voči antibiotikám.[14]

Referencie

[upraviť | upraviť zdroj]
  1. ↑ Rohmer M; ROHMER, Michel. The discovery of a mevalonate-independent pathway for isoprenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants. Nat Prod Rep, 1999, s. 565–574. DOI: 10.1039/a709175c. PMID 10584331.
  2. ↑ Review Biosynthesis of isoprenoids via the non-mevalonate pathway. Cellular and Molecular Life Sciences, 2004, s. 1401–1426. DOI: 10.1007/s00018-004-3381-z. PMID 15197467.
  3. ↑ Hunter, WN. The Non-mevalonate Pathway of Isoprenoid Precursor Biosynthesis. Journal of Biological Chemistry, 2007, s. 21573–21577. DOI: 10.1074/jbc.R700005200. PMID 17442674.
  4. ↑ Lichtenthaler H. The 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphate pathway of isoprenoid biosynthesis in plants. Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol, 1999, s. 47–65. DOI: 10.1146/annurev.arplant.50.1.47. PMID 15012203.
  5. ↑ Engineering a mevalonate pathway in Escherichia coli for production of terpenoids. Nature Biotechnology, 2003, s. 796–802. DOI: 10.1038/nbt833. PMID 12778056.
  6. ↑ Metabolic flux ratio analysis by parallel 13C labeling of isoprenoid biosynthesis in Rhodobacter sphaeroides. Metabolic Engineering, 2020, s. 228–238. DOI: 10.1016/j.ymben.2019.12.004. PMID 31843486.
  7. ↑ Isoprenoid Metabolism as a Therapeutic Target in Gram-Negative Pathogens. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, s. 1858–1871. DOI: 10.2174/156802610793176602. PMID 20615187.
  8. ↑ a b Exploring Drug Targets in Isoprenoid Biosynthetic Pathway for Plasmodium falciparum. Biochemistry Research International, 2014, s. 657189. DOI: 10.1155/2014/657189. PMID 24864210.
  9. ↑ a b Biosynthesis of Isoprenoids Via the Non-mevalonate Pathway. Cell. Mol. Life Sci., 2004, s. 1401–26. DOI: 10.1007/s00018-004-3381-z. PMID 15197467.
  10. ↑ The MEP pathway and the Development of Inhibitors as Potential Anti-Infective Agents. Med. Chem. Commun., 2012, s. 418–433. DOI: 10.1039/C2MD00298A.
  11. ↑ Inhibitors of the Nonmevalonate Pathway of Isoprenoid Biosynthesis as Antimalarial Drugs. Science, 1999, s. 1573–6. DOI: 10.1126/science.285.5433.1573. PMID 10477522.
  12. ↑ Isoprenoid Biosynthesis via the Methylerythritol Phosphate Pathway: Structural Variations around Phosphonate Anchor and Spacer of Fosmidomycin, a Potent Inhibitor of Deoxyxylulose Phosphate Reductoisomerase. J. Org. Chem., 2010, s. 3203–3207. DOI: 10.1021/jo9024732. PMID 20429517.
  13. ↑ Microbial Isoprenoid Biosynthesis and Human γδ T cell Activation. FEBS Lett., 2003, s. 4–10. DOI: 10.1016/S0014-5793(03)00483-6. PMID 12782281.
  14. ↑ https://www.mdlinx.com/news/research-team-reports-new-class-of-antibiotics-active-against-a-wide-range-of-bacteria/1MbQ5xCs1oHgMqFGI8bYpj?show_order=4&iqs=9z2ztpe37hi9sgpl3mtgomt0op2rcjjloh1vsoj0tro

Externé odkazy

[upraviť | upraviť zdroj]
  • The MEP pathway and the Development of Inhibitors as Potential Anti-Infective Agents. Med. Chem. Commun., 2012, s. 418–433. DOI: 10.1039/C2MD00298A. RSC review; uses MAP synthase nomenclature.
  • Exploring Drug Targets in Isoprenoid Biosynthetic Pathway for Plasmodium falciparum. Biochemistry Research International, 2014, s. 657189. DOI: 10.1155/2014/657189. PMID 24864210.

Zdroj

[upraviť | upraviť zdroj]

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Non-mevalonate pathway na anglickej Wikipédii.

Portal Chemický portál
Biologický portál
Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Nemevalonátová_dráha&oldid=7626333“