Mevalonátová dráha
Mevalonátová dráha, takisto známa ako mevalonátová cesta,[1] je esenciálna metabolická dráha prítomná v eukaryotoch, archeónoch a niektorých baktériách.[2] Touto dráhou sa tvoria dva päťuhlíkaté stavebné kamene, konkrétne izopentenylpyrofosfát (IPP alebo IPDP[3]) a dimetylalylpyrofosfát (DMAPP alebo DMADP[3]), z ktorých sa tvoria izoprenoidy, skupina viac ako 30 000 biomolekúl, ktorá zahŕňa cholesterol, vitamín K, koenzým Q10 a všetky steroidné hormóny.[4]
Mevalonátová dráha začína acetylkoenzýmom A a končí tvorbou IPP a DMAPP.[5] Táto dráha je cieľom statínov, čo sú lieky na zníženie hladiny cholesterolu. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu, ktorá sa účastní mevalonátovej dráhy.
Vznik kyseliny mevalónovej
[upraviť | upraviť zdroj]Prvá časť mevalonátovej dráhy je zhodná pre eukaryoty, archeóny i eubaktérie. Acetyl-CoA je jediným prekurzorom tejto dráhy. V prvom kroku kondenzujú dve molekuly acetyl-CoA za vzniku acetoacetyl-CoA, ktorý následne kondenzuje s treťou molekulou acetyl-CoA za vzniku HMG-CoA (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA). Redukciou HMG-CoA vzniká (R)-mevalonát, podľa ktorého je táto dráha pomenovaná. Tieto tri kroky sa označujú ako vznik kyseliny mevalónovej.[3]
Premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát
[upraviť | upraviť zdroj]Druhá časť dráhy sa nazýva premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát.[3] (R)-Mevalonát sa v nej premieňa na IPP a DMAPP táto časť má má tri varianty. U eukaryotov sa mevalonát fosforyluje dvakrát na 5-OH pozícii a potom sa dekarboxyluje za vzniku IPP.[6] U niektorých archeónov, napr. Haloferax volcanii, sa mevalonát fosforyluje v 5-OH pozícii a potom dekarboxyluje za vzniku izopentenylfosfátu (IP), ktorý sa potom znovu fosforyluje za vzniku IPP.[7] U tretieho variantu dráhy, ktorý bol objavený u Thermoplasma acidophilum, dochádza k fosforylácii mevalonátu na 3-OH pozícii a potom na 5-OH pozícii. Tým vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát, ktorý sa dekarboxyluje na IP a následne fosforyluje na IPP.[8][9]
Enzýmové reakcie
[upraviť | upraviť zdroj]| Enzým | Reakcia | Popis |
| Acetoacetyl-CoA tioláza |  |
Dve molekuly acetyl-CoA (z citrátového cyklu) kondenzujú za vzniku acetoacetyl-CoA. |
| HMG-CoA syntáza |  |
Acetoacetyl-CoA kondenzuje s ďalšou molekulou acetyl-CoA za vzniku 3-hydroxy-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA). |
| HMG-CoA reduktáza |  |
HMG-CoA sa redukuje na mevalonát pomocou NADPH. Toto je rýchlosť určujúci krok syntézy cholesterolu a preto sa na tento enzým zameriavajú rôzne lieky (statíny). |
| Mevalonát-5-kináza |  |
Mevalonát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-fosfát (kyselina fosfomevalónová, fosfomevalonát). V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Mevalonát-3-kináza |  |
Mevalonát sa fosforyluje na 3-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3-fosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Mevalonát-3-fosfát-5-kináza |  |
Mevalonát-3-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Fosfomevalonátkináza |  |
Mevalonát-5-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-pyrofosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Mevalonát-5-pyrofosfátdekarboxyláza |  |
Mevalonát-5-pyrofosfát sa dekarboxyluje, čím vzniká izopentenylpyrofosfát (IPP). V procese sa spotrebuje 1 ATP. |
| Izopentenylpyrofosfátizomeráza |  |
Izopentenylpyrofosfát izomerizuje na dimetylalylpyrofosfát. |
Regulácia a spätná väzba
[upraviť | upraviť zdroj]Niektoré enzýmy sú aktivované pomocou transkripčnej regulácie aktiváciou SREBP. Tento vnútrobunkový senzor detekuje nízku hladinu chloresterolu a stimuluje jeho endogénnu produkciu mevalonátovou dráhou. Takisto podporuje príjem lipoproteínov. Reguláciu tejto dráhy je možné dosiahnuť i riadením translácie mRNA, degradáciou reduktázy a fosforyláciou.[2]
Farmakológia
[upraviť | upraviť zdroj]Niektoré lieky sú cielené na mevalonátovú dráhu:
- Statíny (lieky znižujúce hladinu cholesterolu)
- Bisfosfonáty (používané na liečenie niektorých degeneratívnych porúch kostí)
Ochorenia
[upraviť | upraviť zdroj]Niektoré ochorenia postihujú mevalonátovú dráhu:
- Mevalonátkinázová deficiencia (MKD)[10]
Alternatívne dráhy
[upraviť | upraviť zdroj]Rastliny, väčšina baktérií a niektoré prvoky (napr. parazit malárie) sú schopné produkovať izoprenoidy alternatívnou dráhou, ktorá sa nazýva metylerytritolfosfátová (MEP) alebo nemevalonátová dráha (pretože neobsahuje mevalonát ako intermediát).[13] Produkty tejto dráhy sú zhodné s mevalonátovou dráhou, teda IPP a DMAPP, ale enzýmové reakcie, ktoré premieňajú acetyl-CoA na IPP, sú úplne odlišné. Interakcie medzi týmito dráhami sa dajú študovať pomocou 13C-glukóza izotopomérov.[14] U vyšších rastlín prebieha MEP dráha v plastidoch a mevalonátová dráha v cytozole.[13] Príkladom baktérií, ktoré majú MEP dráhu, je Escherichia coli alebo patogén Mycobacterium tuberculosis.
Referencie
[upraviť | upraviť zdroj]- ↑ PŘIKRYLOVÁ, Veronika. Úvod do studia terpenů [online]. Brno, 2018 [cit. 2022-01-02]. Dostupné z: https://is.muni.cz/th/bn5mu/. Bakalářská práce. Masarykova univerzita, Pedagogická fakulta. Vedoucí práce Jiří ŠIBOR.
- ↑ a b Buhaescu I, Izzedine H (2007) Mevalonate pathway: areview of clinical and therapeutical implications. ClinBiochem 40:575–584.
- ↑ a b c d VODRÁŽKA, Zdeněk. Biochemie. Praha : Academia, 1996. (2., opr. vyd.) Dostupné online. ISBN 80-200-0600-1.
- ↑ Holstein, S. A., and Hohl, R. J. (2004) Isoprenoids: Remarkable Diversity of Form and Function. Lipids 39, 293−309
- ↑ Goldstein, J. L., and Brown, S. B. (1990) Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343, 425−430
- ↑ Miziorko H (2011) Enzymes of the mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis. Arch Biochem Biophys 505:131-143.
- ↑ Dellas, N., Thomas, S. T., Manning, G., and Noel, J. P. (2013) Discovery of a metabolic alternative to the classical mevalonate pathway. eLife 2, e00672
- ↑ Vinokur JM, Korman TP, Cao Z, Bowie JU (2014) Evidence of a novel mevalonate pathway in archaea. Biochemistry 53:4161–4168.
- ↑ Azami Y, Hattori A, Nishimura H, Kawaide H, YoshimuraT, Hemmi H (2014) (R)-mevalonate-3-phosphate is an intermediate of the mevalonate pathway in Thermoplasma acidophilum. J Biol Chem 289:15957–15967.
- ↑ Orphanet: Deficit mevalonátkinázy [online]. www.orpha.net, [cit. 2022-01-02]. Dostupné online. (po česky)
- ↑ Orphanet: Mevalonová acidurie [online]. www.orpha.net, [cit. 2022-01-02]. Dostupné online. (po česky)
- ↑ Orphanet: Hyperimunoglobulinemie D s periodickou horečkou [online]. www.orpha.net, [cit. 2022-01-02]. Dostupné online. (po česky)
- ↑ a b Banerjee A, Sharkey TD. (2014) Methylerythritol 4-phosphate (MEP) pathway metabolic regulation. Nat Prod Rep 31:10431055
- ↑ Metabolic flux ratio analysis by parallel 13C labeling of isoprenoid biosynthesis in Rhodobacter sphaeroides. Metabolic Engineering, 2020, s. 228–238. DOI: 10.1016/j.ymben.2019.12.004. PMID 31843486.
Zdroj
[upraviť | upraviť zdroj]
Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Mevalonate pathway na anglickej Wikipédii.