Proliečivo
Proliečivo (tiež prekurzor liečiva, profarmakum[2] angl. prodrug) je chemická látka, ktorá z farmakodynamického hľadika nie je účinná v organizme, ale ktorá sa vplyvom enzymatických premien v organizme (metabolizmus, biotransformácia) alebo spontánnymi reakciami (dekarboxyláciami, elimináciami, intramolekulárnymi reakciami) mení na účinná látku (liečivo).[3][4] Projem proliečivo zaviedol v roku 1958 A. Albert.[4]
Proliečivá sa pripravujú a podávajú z dôvodu, že majú výhodnejšie farmakokinetické vlastnosti ako účinné liečivo:[4] ide napríklad o ochránenie ionizovaných skupín liečiva za vzniku esterov alebo amidov, ktoré nenesú elektrický náboj, čoho dôsledkom je lepší prestup látky z čreva do krvi, z krvi do bunky alebo z krvi do mozgu. Zvyčajne preto účinná látka je viac polárna (hydrofilnejšia) ako proliečivo. Proliečivá sa pripravujú aj v prípade, ak liečivo vykazuje toxicitu a pripravené proliečivo nemá tieto nežiadúce účinky.[5]
Medicinálni chemici pripravujú proliečivá aj z dôvodu, že tieto nové chemické látky nie sú patentované, možno ich patentovať, začať vyrábať a zarábať na ich predaji, pričom nie je nutné absolvovať preklinické skúšky týchto látok na enzýmoch, bunkách, tkanivách a modelových organizmoch a klinické skúšky na ľuďoch, čo významne znižuje vstupné náklady na zavedenie liečiva na trh a urýchľuje prístup pacientov k novým, bezpečnejším a kvalitnejším liečivám.
Výskum a chemická analýza metabolitov liečiv je veľmi podstatná z dôvodu, že v histórii sa opakovane stalo, že nejaká látka bola považovaná za účinné liečivo, bola patentovaná, prebeli preklinické a klinické testy a bola zavedená do praxe a násldne sa ďalšou analýzou zistilo, že samotná látka je proliečivom: príkladom je napríklad loradatín, ktorý bol považovaný za účinné antihistaminikum druhej generácie (nesedatívne antihistaminikum) a následne sa zistilo, že účinnou látkou je metabolit loradatínu nazvaný desloradatín. Takto analyticky objavený účinný metabolit bol potom patentovaný ako antihistaminikum a s minimálnymi nákladmi (keďže klinické štúdie už boli vykonané pre jeho proliečivo loradatín) bol uvedený do praxe.
Proliečivá tej istej účinnej látky sa môžu výrazne líšiť ich potenciou, čo bolo dokladované na proliečivách tenofoviru.[6] Jednou z najúspešnejších spôsobov prevedenia liečiva na proliečivo je technológia ProTide (ang. prodrug nucleotide), vyinutá Christopherom McGuiganom, ktorá sa využila v tenofovire alafenamide (liečivo proti HIV a hepatitíde typu B), remdesivire (jediné účinné antivirotikum proti koronavírusu SARS-CoV-2), sofosbuvire (antivirotikum proti hepatitíde typu C).[7] Vývoj technológie ProTide pokračuje s cieľom nahradiť fenol endogénnou fenolickou látkou, ako je napríklad tyrozín a jeho izostéry.[6][8][9]
Referencie
[upraviť | upraviť zdroj]- ↑ Remdesivir triphosphate GS-443902 | Santiago Lab, Prague, CZ [online]. [Cit. 2025-02-14]. Dostupné online. (po anglicky)
- ↑ HARTL, Jiří; PALÁT, Karel. Farmaceutická chemie I.. 3. vyd. Praha : Karolinum, 2016. ISBN 978-80-246-2033-6.
- ↑ Prodrug - an overview | ScienceDirect Topics [online]. www.sciencedirect.com, [cit. 2025-02-14]. Dostupné online.
- ↑ a b c REMKO, Milan. Medicínska chémia. 1. vyd. Bratislava : SAP - Slovak Academic Press, s.r.o., 2002. ISBN 80-88908-92-2.
- ↑ ŠTĚPÁNEK, Ondřej; PARIGGER, Marie; PROCHÁZKOVÁ, Eliška. Prodrugging fungicidal amphotericin B significantly decreases its toxic effects. European Journal of Medicinal Chemistry, 2025-02, roč. 283, s. 117157. Dostupné online [cit. 2025-02-14]. DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.117157. (po anglicky)
- ↑ a b KALČIC, Filip; ZGARBOVÁ, Michala; HODEK, Jan. Discovery of Modified Amidate (ProTide) Prodrugs of Tenofovir with Enhanced Antiviral Properties. Journal of Medicinal Chemistry, 2021-11-25, roč. 64, čís. 22, s. 16425–16449. Dostupné online [cit. 2025-02-14]. ISSN 0022-2623. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01444. (po anglicky)
- ↑ MONTCHAMP, Jean-Luc (Ed.); WIEMER, Andrew J. (Aut.); WIEMER, David F. (Aut.). Phosphorus Chemistry I. Asymmetric Synthesis and Bioactive Compounds. [s.l.] : [s.n.]. ISBN 978-3-319-15472-5. DOI:10.1007/128_2014_561 Kapitola Prodrugs of Phosphonates and Phosphates: Crossing the Membrane Barrier, s. 115-160. (po anglicky)
- ↑ MARKUŠOVÁ, Katarína. Design and synthesis of novel type of prodrugs of acyclic nucleoside phosphonates based on ProTides. Diplomová práca, 2023-05-29. Dostupné online [cit. 2025-02-14]. (po anglicky)
- ↑ KALČIC, Filip. Synthesis of novel types of acyclic nucleoside phosphonates and preparation of prodrugs and drug delivery systems. Dizertačná práca, 2021-09-23. Dostupné online [cit. 2025-02-14]. (po anglicky)