Preskočiť na obsah

Metabolizmus pyrimidínov

z Wikipédie, slobodnej encyklopédie
Pyrimidínové bázy sa postupne skladajú z rôznych molekúl. Dusíky pochádzajú z aspartátu a glutamínu, zatiaľ čo uhlíky pochádzajú z aspartátu a hydrogénuhličitanu.

Metabolizmus pyrimidínov označuje metabolické dráhy na syntézu a rozklad pyrimidínov, ktoré sú prítomné v mnohých organizmoch.

Biosyntéza

[upraviť | upraviť zdroj]
Syntéza UMP. Súčasti metabolizmu sú farebne označené: enzýmy, koenzýmy, názvy substrátov, ióny kovov, anorganické molekuly.

Biosyntéza pyrimidínov je výrazne jednoduchšia oproti biosyntéze purínov.[1] Jednotlivé atómy pyrimidínového kruhu pochádzajú z aspartátu (celkom 3 C a 1 N atómy), hydrogénuhličitanu (1 C atóm) a glutamínu (1 N atóm). Na rozdiel od syntézy purínov sa dusíkaté báze pripájajú na ribóza-5-fosfát až na konci tejto dráhy.

Syntéza UMP

[upraviť | upraviť zdroj]

Prvým krokom tejto dráhy je syntéza karbamoylfosfátu, ktorá je katalyzovaná karbamoylfosfátsyntetázou II.[1] Tento enzým využíva dva ATP, z jedného sa získava fosfát a druhý dodáva energiu:

glutamín + HCO3- + 2 ATP → karbamoylfosfát + glutamát + 2 ADP + Pi

V druhom kroku sa karbamoylfosfát prenáša na aspartát, pričom sa štiepi fosfátová skupina.[1] Reakciu katalyzuje aspartáttranskarbamoyláza a vzniká karbamoylaspartát:

karbamoylfosfát + aspartát → karbamoylaspartát + Pi

V tretej reakcii sa z karbamoylaspartátu vytvára uzavretý cyklus a vzniká dihydroorotát.[1] Reakciu katalyzuje dihydroorotáza:

karbamoylaspartát → dihydroorotát + H2O

Dihydroorotát sa následne prenáša do mitochondrie, kde ho v štvrtej reakcii dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) dehydrogenuje za vzniku orotátu:[1]

dihydroorotát + chinón → orotát + redukovaný chinón

Na orotát sa v piatom kroku naviaže fosforibozylová skupina, ktorá je naň prenesená za fosforibozylpyrofosfátu (PRPP), čím vzniká orotidínmonofosfát (OMP).[1] Táto piata reakcia je katalyzovaná orotátfosforibozyltransferázou (OPRT):

orotát + PRPP → OMP + PPi

V poslednom kroku sa z OMP stáva uridínmonofosfát (UMP).[1] Reakciu katalyzuje OMP dekarboxyláza (OMPDC), ktorá z OMP štiepi oxid uhličitý:

OMP → UMP + CO2

Syntéza ostatných nukleotidov

[upraviť | upraviť zdroj]

UMP sa následne premieňa na ostatné nukleotidy. Premenu na UDP katalyzuje uridín-cytidín kináza 2,[2] premenu UDP na UTP katalyzuje nukleoziddifosfátkináza. Cytidíntrifosfát (CTP) vzniká z UTP pomocou CTP syntázy, pričom u ľudí je zdrojom amino skupiny glutamín. U baktérií reaguje priamo amoniak.[1] Tymín sa syntetizuje v podobe dTMP z dUMP.[1]

Biosyntéza pyrimidínov prebieha u ľudí vďaka produktom troch génov, a to CAD, DHODH a UMPS. Prvé tri enzýmy dráhy (karbamoylfosfátsyntetáza II, aspartátkarbamoyltransferáza a dihydroorotáza) sú všetky prítomné v rámci trifunkčného proteínu CAD.[3] Dihydroorotátdehydrogenáza (DHODH) je monofunkčný enzým, ktorý je lokalizovaný v mitochondrii.[4] UMPS je bifunkčný enzým, ktorý pozostáva z OPRT a OMPDC.[5] CAD a UMPS proteíny sú lokalizované v cytozole poblíž mitochondrie.[6]

U húb existuje proteín podobný CAD, ale bez dihydroorotázovej funkcie. Namiesto toho tento krok katalyzuje iný proteín. V iných organizmoch (baktériách, archeónoch a iných eukaryotoch) katalyzujú prvé tri kroky tri rôzne enzýmy.[7]

Regulácia biosyntézy pyrimidínových nukleotidov

[upraviť | upraviť zdroj]

UDP a UTP negatívne ovplyvňujú CAD a inhibujú ho, čím zastavujú postup tejto dráhy a syntézu UMP. U zvierat inhibujú konkrétne karbamoylfosfátsyntetázovú aktivitu.[1] PRPP a ATP naopak pôsobia ako pozitívne efektory, ktoré zvyšujú aktivitu tohto enzýmu.[1][8] Okrem toho UMP inhibuje orotátdekarboxylázovú aktivitu UMPS.[1]

Katabolizmus

[upraviť | upraviť zdroj]

Pyrimidíny sa rozkladajú na oxid uhličitý, vodu a močovinu. Produkty ich rozkladu môžu vstupovať do syntézy mastných kyselín alebo citrátového cyklu.[1] Jednotlivé nukleotidy sa štiepia pôsobením nukleotidáz na nukleozidy, ktoré následne pyrimidínnukleozidfosforyláza štiepi jednotlivé bázy (uracil, tymín a cytozín, prípadne metylcytozín) a ribóza-1-fosfát.[9]

Uracil

[upraviť | upraviť zdroj]

Tymín

[upraviť | upraviť zdroj]

Cytozín a metylcytozín

[upraviť | upraviť zdroj]
  • Cytozín sa deaminuje pôsobením cytozíndeaminázy, čím vzniká uracil
  • Metylcytozín sa obdobne deaminuje pôsobením cytozíndeaminázy, čím vzniká tymín

β-Aminoizobutyrát sa dá použiť na približné určenie miery syntézy a rozkladu DNA.[10]

Genetické poruchy a využitie vo farmakoterapii

[upraviť | upraviť zdroj]

Nedostatočná aktivita UMPS vedie k orotickej acidúrii, ktorá sa prejavuje prítomnosťou orotátu v moči, spomalenému rastu a vážnej anémii. Táto porucha sa lieči podávaním uridínu a/alebo cytidínu. UMP, ktorý sa tvorí z uridínu, následne inhibuje biosyntetickú dráhu, takže zároveň zmierňuje následky tejto poruchy.[1]

Farmakologická modulácia pyrimidínového metabolizmu má terapeutické použitie. Inhibítory syntézy pyrimidínov sa používajú pri strednej až silnej reumatoidnej artritíde a psoriatickej artritíde, ako aj pri skleróze multiplex. Medzi lieky tohto druhu patria leflunomid[1] a teriflunomid.[11]

Prebiotická syntéza pyrimidínových nukleotidov

[upraviť | upraviť zdroj]

Pre pochopenie vzniku života je nutné poznanie chemických dráh, ktoré umožnili vznik kľúčových stavebných kameňov života pri možných prebiotických podmienkach. Podľa hypotézy RNA sveta boli prítomné voľne plávajúce ribonukleozidy a ribonukleotidy v prebiotickej polievke. Tak komplexné molekuly, ako je RNA, museli vzniknúť z menších molekúl, ktorých reaktivita je daná fyzikálne-chemickými procesmi. RNA sa skladá z purínových a pyrimidínových nukleotidov, ktoré sú oboje nutné pre spoľahlivý prenos informácii a teda prirodzený výber a evolúciu. Becker a kolektív ukázali možný prebiotický proces syntézy pyrimidínových a purínových ribonukleozidov a ribonukleotidov s použitím vlkhých a suchých cyklov.[12]

Referencie

[upraviť | upraviť zdroj]
  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o VOET, Donald. Biochemistry. Hoboken, NJ : John Wiley & Sons, 2011. (4th edition.) Dostupné online. ISBN 978-0-470-57095-1.
  2. ↑ Entrez Gene: UCK2 uridine-cytidine kinase 2 [online]. . Dostupné online.
  3. ↑ Entrez Gene: CAD carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamylase, and dihydroorotase [online]. . Dostupné online.
  4. ↑ Entrez Gene: DHODH dihydroorotate dehydrogenase [online]. . Dostupné online.
  5. ↑ Entrez Gene: UMPS uridine monophosphate synthetase [online]. . Dostupné online.
  6. ↑ Higher order structures in purine and pyrimidine metabolism. Journal of Structural Biology, March 2017, s. 354–364. DOI: 10.1016/j.jsb.2017.01.003. PMID 28115257.
  7. ↑ Pyrimidine Metabolism: Dynamic and Versatile Pathways in Pathogens and Cellular Development. Journal of Genetics and Genomics = Yi Chuan Xue Bao, May 2015, s. 195–205. DOI: 10.1016/j.jgg.2015.04.004. PMID 26059768.
  8. ↑ Pyrimidine nucleotide biosynthesis in animals: genes, enzymes, and regulation of UMP biosynthesis. Annual Review of Biochemistry, June 1980, s. 253–79. DOI: 10.1146/annurev.bi.49.070180.001345. PMID 6105839.
  9. ↑ ENZYME - 2.4.2.2 Pyrimidine-nucleoside phosphorylase [online]. enzyme.expasy.org, [cit. 2022-03-23]. Dostupné online.
  10. ↑ Beta-aminoisobutyric acid, a new probe for the metabolism of DNA and RNA in normal and tumorous tissue. Cancer Research, June 1974, s. 1381–4. PMID 4363656.
  11. ↑ MAGNE, D.; MÉZIN, F.; PALMER, G.. The active metabolite of leflunomide, A77 1726, increases proliferation of human synovial fibroblasts in presence of IL-1β and TNF-α. Inflammation Research, 2006-11-01, roč. 55, čís. 11, s. 469–475. Dostupné online [cit. 2022-02-22]. ISSN 1420-908X. DOI: 10.1007/s00011-006-5196-x. (po anglicky)
  12. ↑ Becker S, Feldmann J, Wiedemann S, Okamura H, Schneider C, Iwan K, Crisp A, Rossa M, Amatov T, Carell T. Unified prebiotically plausible synthesis of pyrimidine and purine RNA ribonucleotides. Science. 2019 Oct 4;366(6461):76-82. doi: 10.1126/science.aax2747. PMID 31604305

Zdroj

[upraviť | upraviť zdroj]
Portal Chemický portál

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Pyrimidine metabolism na anglickej Wikipédii.

Zdroj: „https://sk.wikipedia.org/w/index.php?title=Metabolizmus_pyrimidínov&oldid=7442905“